编者按：临床上，心衰合并糖尿病患者非常常见，二者互为因果，错综复杂的致病途径更使治疗困难重重。近年来相继发表的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的心血管结局研究（CVOT）揭示了其具有明确的心血管获益，以降低心衰合并糖尿病患者心血管死亡/心衰住院的结果尤为亮眼。本文特邀广东省人民医院黎励文教授解析SGLT2i如何突破心衰合并糖尿病的治疗困境。

 

 

　　心衰与糖尿病的交集之路

 

　　在相当长的时间内，糖尿病在心血管疾病发病机制中的作用不明确，直到1979年Kannel和McGee使用Framingham心脏研究数据，才确定糖尿病是独立的心血管危险因素。这项随访长达20年的队列研究发现，在糖尿病患者中，男性发生心衰的相对危险度为1.82，女性为3.75[1]。另有一项回顾性队列研究对8231例2型糖尿病患者和8845例非糖尿病患者进行为期72个月的评估，两组患者基线时均无充血性心衰，且年龄和性别相当。结果发现，糖尿病患者最终合并充血性心衰的比例高达14.2%[2]。而心衰合并糖尿病的比例则更高，OPTIMIZE-HF研究显示，在48 612例心衰住院患者中，合并糖尿病者比例达42%。另外，合并糖尿病的心衰患者住院时间比非糖尿病患者更长[3]（图1）。可见糖尿病和心衰相互影响、互为因果，形成恶性循环。

 

图1. 心衰合并糖尿病、糖尿病合并心衰患者各自的比例

 

　　心衰患者血糖管理面临双重挑战

 

　　心衰和糖尿病共存成为心内科和内分泌科医生面临的双重挑战，在临床决策上既要兼顾降糖又要考虑护心。循证证据显示，传统口服降糖药中除二甲双胍具有心血管保护作用外，其余能做到不增加心衰风险者，已算是心血管安全性“过关”的药物。近年来陆续上市了多个DPP-4抑制剂类口服降糖药，从目前公布的CVOT结果来看，这类药物在心衰相关事件方面呈现中性结果，甚至个别药物有增加心衰住院风险的趋势。

 

　　但是，降糖治疗改善心血管结局的探索之路并未因此却步。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS等研究结果的相继公布，使人们惊喜地看到新型口服降糖药SGLT2i为心衰合并糖尿病患者带来了显著获益！

 

　　2015年，EMPA-REG OUTCOME研究结果显示，恩格列净可降低2型糖尿病患者心血管死亡和心衰住院风险[4]。2017年，CANVAS研究显示，卡格列净显著降低总体2型糖尿病人群心血管死亡或心衰住院风险22%，显著降低合并心衰的2型糖尿病人群心血管死亡或心衰住院风险39%[5]。2019年，DECLARE-TIMI 58研究也证实，达格列净可显著降低总体2型糖尿病人群心血管死亡或心衰住院风险17%，显著降低合并心衰的2型糖尿病人群心血管死亡或心衰住院风险21%[6]（图2）。

 

图2. 3个SGLT2iCVOT研究均证实其显著心衰获益

 

　　至此，3个SGLT2i均观察到了心衰获益，证实这类降糖药确实具有保护心血管、降低心衰风险的作用。那么，让我们看看它的作用机制，从根源上探寻获得上述获益的原因。

 

　　SGLT2i机制独特，保心护肾双重获益

 

　　对于2型糖尿病患者来说，高血糖诱导肾小管中的SGLT2高表达，引起葡萄糖重吸收增加，肾糖阈升高。此时更多的钠和葡萄糖被SGLT2共同转运，重吸收增加，引起水钠潴留，并通过管球反馈引起肾小球超滤过。另外，由于胰岛素抵抗，较高的循环胰岛素水平作用在肾脏也可导致水钠潴留、循环血容量增加，增加其心血管和肾脏压力。而SGLT2i可通过减少近端肾小管对钠的重吸收，减轻水钠潴留，并恢复管球反馈，从而降低肾小球超滤和高灌注，长期保存肾小球功能，在2型糖尿病患者中发挥对心血管和肾脏的益处[7]（图3）。

 

图3. SGLT2i带来心血管、肾脏多重获益的可能机制

 

　　总 结：

　　糖尿病与心衰并存可导致不良结局，增加患者死亡率。以卡格列净（怡可安?）为代表的SGLT2i具有独特的肾脏排糖机制，减少水钠潴留，为患者带来心肾获益。目前，该类药物已经在中国上市，相信随着SGLT2i使用经验的不断积累，未来会使更多中国患者从中获益。

 

　　参考文献：

　　1. Kannel WB， McGee DL. JAMA. 1979 May 11;241(19):2035-8.

　　2. Nichols GA， Gullion CM， Koro CE， et al. Diabetes Care. 2004 Aug;27(8):1879-84.

　　3. Greenberg BH， Abraham WT， Albert NM， et al. Am Heart J. 2007 Aug;154(2):277.e1-8.

　　4. Zinman B， Wanner C， Lachin JM， et al. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28.

　　5. R?dholm K， Figtree G， Perkovic V， et al. Circulation. 2018 Jul 31;138(5):458-468.

　　6. Wiviott SD， Raz I， Bonaca MP， et al. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357.

　　7. Sattar N， McGuire DK. Circulation. 2018 Jul 3;138(1):7-9.