编者按：当地时间2019年5月26日，第87届欧洲动脉粥样硬化学会大会（EAS 2019）在荷兰马斯特里赫特正式召开。大会专门围绕从强化他汀到强化降脂治疗这个主题，设立了专题讨论会，邀请欧洲血脂领域知名专家，依据目前证据和临床情况，共同探讨是否是时机更新血脂指南。《国际循环》特邀中国医学科学院阜外医院李建军教授和中国医科大学附属盛京医院张大庆教授就大会内容进行精彩解析。

 

 

　　过去几十年的临床研究和流行病学调查已经充分证实，以LDL-C为代表的循环中胆固醇是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生发展的核心致病性危险因素。

 

　　英国格拉斯哥大学、皇家内科医师学会Chris Packard教授在大会上报告了最新的荟萃分析，涉及68项研究、纳入302 430例受试者，随访279万人年，共观察到8857例心肌梗死病例，3928例卒中病例。结果显示，在甘油三酯、HDL-C和非-HDL-C中，只有非-HDL-C水平与冠心病发作之间呈现出独立、持续的强相关性。非-HDL-C 代表了所有致动脉粥样硬化性脂蛋白胆固醇，以LDL-C为主。

 

　　为进一步分析致死性和非致死性冠心病事件5年发生风险与LDL-C水平之间的相关性，纳入了一系列在ASCVD一级预防和二级预防降低LDL-C水平的临床研究，包括FOURIER、ODYSSEY、JUPITER、ASCOT等进行荟萃分析，结果显示将LDL-C控制在较低水平具有明确的临床获益，而且安全性良好。李建军教授指出，观察图表我们可以看到，LDL-C水平与患者危险-获益之间的相关性并不是“J”形或“U”形曲线，目前临床研究并未观察到降低冠心病风险LDL-C的最低阈值（图1）。

 

图1. 降低LDL-C减少冠心病事件的一级与二级预防研究

 

　　目前研究支持，冠心病事件风险的相对降低与LDL-C水平绝对下降存在明确相关性。为量化LDL-C水平降低对冠心病风险的影响，2015年Cannon等纳入各种他汀治疗与对照组比较进行临床试验进行分析，包括他汀与安慰剂对照、高强度与中低强度他汀治疗比较的、以及与其他药物联合治疗比较的临床试验。结果显示，LDL-C水平每降低1.0 mmol/L患者的冠心病风险下降22%。

 

　　既然LDL-C水平与冠心病风险之间的具有明确相关性，究竟什么样的LDL-C治疗目标和治疗方案患者的获益最大呢？

　　循环LDL-C的代谢是复杂过程，目前针对LDL-C治疗集中在3个靶点，HMG-CoA 还原酶、NPCIL1和PCSK9。遗传学研究显示，以上3个基因靶点的遗传学异常导致LDL-C水平下降，均会显著减少这部分人群的ASCVD风险。特别是，PCSK9缺失性（LOF）突变的人群表现为无冠心病的事件，其人群的平均LDL-C水平仅为0.364 mmol/L，为临床研发和应用PCSK9抑制剂降低LDL-C水平和ASCVD事件带来信心。

 

　　在明确LDL-C水平降低的获益和方式后，人类在不断探索在目前指南推荐的LDL-C达标的基础上，进一步降低LDL-C水平，是否能带来更大的获益？同时进一步降低LDL-C水平是否可以同时兼顾安全性？2018年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的研究对降低LDL-C治疗降低主要心血管事件的有效性和安全性进行了荟萃回归分析，结果显示，进一步将LDL-C水平分别降至1.6 mmol/L和0.5 mmol/L，患者的主要心血管事件相对风险出现持续改善；同时，强化降脂治疗组与对照组相比，严重不良反应事件的发生没有显著差异。

 

　　李建军教授认为，结合上述研究成果，成功的心血管疾病预防管理策略的目标是为ASCVD患者及其高危人群选择最佳的LDL-C降低治疗方案，兼顾患者意愿、依从性进行个体化治疗。

 

 

　　近年临床研究显示，PCSK9抑制剂对ASCVD极高危患者具有明确的心血管获益，FOURIER研究针对有高危和稳定的确诊ASCVD人群，在优化他汀联合依折麦布的治疗基础上LDL-C仍≥1.8 mmol/L 或非-HDL-C≥2.6 mmol/L的患者给予依洛尤单抗140 mg Q2W or 420 mg QM，LDL-C平均降幅59% 、绝对降幅56 mg/dl，依洛尤单抗组的LDL-C中位水平达到了30mg/dL（0.8 mmol/L）， 12个月时心血管死亡，心肌梗死，卒中相对风险下降16%，12～36个月上述主要终点事件相对风险下降25%；且所达到的LDL-C水平越低，其主要不良心血管事件的风险越低。OSLER-1延长观察研究证实，依洛尤单抗治疗5年，可持续保持LDL-C水平显著降低约60%，主要不良事件（AEs）发生率保持稳定或随着治疗时间的延长呈下降趋势，证实依洛尤单抗长期治疗安全性和耐受性良好。来自比利时的Annemans L教授等提出了PCSK9抑制剂应用的“最高风险—最大获益（Highest risk-highest benefit）”策略，第一要素是最高风险分类，包括多血管病变、ASCVD伴合并症、伴靶器官损害的糖尿病或有CVD事件的家族性高胆固醇血症（FH）患者；第二要素是识别“最大获益”的患者，鉴于相对风险降低（RRR）与LDL-C水平绝对降低成正比，且PCSK9抑制剂对不同基线水平LDL-C亚组具有相似的降低百分比，因此基线LDL-C水平越高的患者将获得越大的LDL-C绝对降幅，并实现最大的RRR和最小的NNT（图2）。目前多项大规模研究证实了PCSK9抑制剂强效的降低LDL-C作用和良好的安全性，且在超高危人群和LDL-C不达标的ASCVD人群中具有合理的价效比（图3），为PCSK9抑制剂在ASCVD极高危患者群体中的临床应用提供了有力证据。

 

图2. PCSK9抑制剂应用的“最高风险-最大获益”策略

 

图3. PCSK9抑制剂应用成本效益合理的患者群体

 

　　PCSK9抑制剂临床试验结果鼓舞人心，其在临床实践中表现如何？来自英国、荷兰、德国的专家分享了PCSK9抑制剂的真实世界研究结果。在欧洲10国开展的依洛尤单抗多中心、观察性队列研究中，入选人群中87%有心血管病史，68%在服用阿司匹林，66%有高血压，51%为现在/既往吸烟者，20%糖尿病，9% CKD；其基线LDL-C中位水平3.95 mmol/L，治疗随访时间1~3个月至10~12个月，结果显示在以上人群中LDL-C水平被显著降低并持续维持在约1.6 mmol/L（图4）。且在依洛尤单抗治疗1年时，中等强度他汀类药物应用比例略有增加（13.2% vs. 10.5%），高强度他汀应用比例略有减少（27.1% vs. 28.8%）。临床实践结果说明在ASCVD极高危人群中PCSK9抑制剂联合他汀类药物具有显著降低LDL-C水平的作用、有助于LDL-C达标，并有望减少他汀使用的强度或剂量。

 

图4. 依洛尤单抗真实世界研究显示强效且持久的LDL-C水平降低

 

　　来自荷兰的一项真实世界调查显示，对常规最大耐受降脂治疗基础上血脂仍不达标或他汀不耐受的患者，基线LDL-C 水平在4.4 mmol/L，给予PCSK9抑制剂（包括依洛尤单抗）可进一步降低LDL-C平均55%，且耐受性和不良反应发生情况与临床试验的研究结果一致。在德国进行的高胆固醇筛查与注册研究（CaRe High），共纳入60余万例高胆固醇血症患者，其中心血管高危患者4万余例，结果显示，合并CVD的高胆固醇血症患者接受PCSK9抑制剂+他汀治疗的LDL-C达标率为56%，PCSK9抑制剂单药治疗的达标率为33%，而口服降脂药物治疗的达标率仅为14%；对于未合并CVD的高胆固醇血症患者，接受PCSK9抑制剂+他汀治疗的LDL-C达标率为71%，PCSK9抑制剂单药治疗的达标率为60%，而口服降脂药物治疗的达标率仅为20%（图5），说明针对高胆固醇血症人群无论是否存在CVD，PCSK9抑制剂联合他汀治疗均可显著提高其LDL-C达标率。另外， PCSK9抑制剂单药治疗亦有优于口服降脂药物的效果，这一点对于他汀不耐受患者尤为重要。

 

图5. CaRe High研究中不同降脂治疗方案LDL-C的达标情况

 

　　张大庆教授指出，依据最新中国成人血脂异常防治指南，ASCVD患者的LDL-C目标水平应低于1.8 mmol/L，DYSIS中国亚组数据表明，目前我国接受降脂治疗的极高危患者的LDL-C达标率不足30%。提高LDL-C达标率是ASCVD防治亟待解决的关键问题。目前多项大型临床试验及多个国家的真实世界的临床研究，充分证实了在他汀基础上，PCSK9抑制剂如依洛尤单抗的强效、持续、进一步降低LDL-C水平，且安全性和耐受性良好。PCSK9抑制剂为ASCVD极高危患者以及他汀类药物不耐受患者的LDL-C的达标提供了新的选择。PCSK9抑制剂联合他汀治疗将逐渐成为ASCVD防治血脂管理的新策略。

 

　　专家简介

 

 

　　李建军，中国医学科学院阜外医院，MD， PhD， FESC， FACC主任医师，教授，博士生导师，国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院血脂异常与心血管病诊治中心主任既51B病区主任，国家心血管病中心专家委员会委员，欧洲和美国心血管病学会会员（FESC/FACC）。国内外40余种心血管专业杂志主编，副主编，编委，已完成在研课题包括国家和省部级基金20余项，在Circ Res， Clin Chem， Hypertension， ATVB等SCI源期刊发表论文250余篇，影响因子总积分550余分。对血脂异常、冠心病（包括介入治疗）、高血压等心血管疾病的诊治有较丰富的经验。获国家及省部级科技进步奖9项。

 

 

　　张大庆，中国医科大学附属盛京医院心内科 教授、主任医师，博士生导师。医学博士、美国TEMPLE大学心血管、血栓、药理学中心博士后。研究方向为动脉粥样硬化性心血管疾病。主要从事心血管疾病的临床诊断与治疗。

 

　　目前担任辽宁省医学会内科学分会副主任委员，北美中华心脏学会（CAAC）国际专业委员，中国医师协会心血管分会动脉粥样硬化工作委员会专业委员，中国医师协会检验医师分会专家委员会委员，中国药理学会药源性疾病委员会委员，辽宁省生命科学会睡眠医学专业委员会常委，海峡两岸医药卫生交流协会心脏康复专业委员会辽宁工作委员会常务委员，美国心脏病学会（AHA）/美国中风学会(ASA)专业会员，《中国医药导刊》，《实用药物与临床》等杂志编委，Up To Date临床顾问中文版的翻译专家等。

 

　　目前在国际著名杂志上发表10余篇论文，主要研究发表在国际心血管最权威杂志 Circulation《循环》和Circulation Research《循环研究》上，该研究为动脉粥样硬化性心血管疾病的防治开辟了新的思路。参与编写心内科专著十余部。曾获美国心脏学会(AHA)/美国动脉硬化血栓血管生物学会(ATVB)和亚特兰大药理学会（MAPS）大会的奖励。获国家自然科学基金一项，获部级课题二项、辽宁省科学基金三项，辽宁省自然科学学术成果奖一等奖。