俗语说，“人怕出名猪怕壮”。其实药品也是如此。阿司匹林作为心脑血管疾病二级预防的“老大哥”，既是标杆，也是靶子。近年来，新型抗血小板药物层出不穷，针对阿司匹林的挑战性研究也越来越多。这不，近期又发布了三项新研究，让我们来看看阿司匹林是如何KO掉对手的。
JAHA发布台湾真实世界研究：阿司匹林较氯吡格雷生存预后更佳
2018年10月，《美国心脏协会杂志》（JAHA）发表了一项真实世界研究，选取我国台湾卒中登记库中42 290例缺血性卒中患者，按既定抗血小板用药情况分为阿司匹林组（n=34 679）和氯吡格雷组（n=7611），主要终点为卒中复发和死亡。结果显示，患者继续原方案治疗12个月后，两组卒中复发率差异无统计学意义，但阿司匹林组全因死亡风险更低（图1）。经倾向评分匹配分析，氯吡格雷组的死亡风险从4个月时开始增加，12个月时死亡率为阿司匹林组的1.3倍（HR=1.35，95%CI：1.07~1.58）[1]。
图1. 台湾真实世界研究：阿司匹林组患者预后优于氯吡格雷
两组死亡差异令人深思。通过对比既往CAPRIE、SPS3等研究发现，研究人群合并症如高血压、糖尿病比例较高，可能是氯吡格雷增加死亡风险的原因[2，3]。在台湾真实世界研究中，高达42.2%患者合并糖尿病。而从机制上看，糖尿病患者P2Y12通路上调，可能导致氯吡格雷的抗血小板作用减弱，而阿司匹林不受影响。
其实，阿司匹林的生存优势在其他研究中也有所报道。2018欧洲心脏病学学会（ESC）年会上公布的一项英国研究回顾了12 967例出院时服用阿司匹林或氯吡格雷的心血管疾病二级预防患者的数据，结果显示，近5年间氯吡格雷单药治疗较阿司匹林的全因死亡发生率更高（23.52% vs. 18.32%，P=0.000）[4]。以上研究一致提示，阿司匹林用于二级预防较氯吡格雷的生存预后更佳。
近年来，真实世界研究越来越受到重视，相较于临床研究，其往往更能反映实际的诊疗情况。值得注意的是，在台湾真实世界研究中，应用阿司匹林的患者数量为氯吡格雷的4倍之多（82% vs. 18%），也从侧面反映了长期抗血小板药物二级预防的实际使用情况[1]。
TiCAB和GLOBAL LEADERS研究：与阿司匹林相比，替格瑞洛无明显优势
最近，关于替格瑞洛的两项新研究均未证实其较阿司匹林二级预防具有明显优势。2018年美国心脏协会（AHA）大会上公布了TiCAB研究结果，该研究纳入1859例择期行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，随机分为阿司匹林组或替格瑞洛组，主要终点为CABG 12个月后心血管死亡、心肌梗死、重复血运重建和卒中复合事件，主要安全性终点为大出血。研究结果显示，两组主要终点、全因死亡、心血管死亡差异均无统计学意义，两组出血发生率也相似[5]。实际上，因中期分析未显示出替格瑞洛的更好预后，该研究被建议提前中止。
2018年ESC年会上公布的GLOBAL LEADERS研究主要评价经皮冠状动脉介入术（PCI）后长期替格瑞洛治疗是否优于标准治疗（即12个月双抗后阿司匹林单药治疗），共纳入15 968例行PCI患者。结果显示，替格瑞洛单药组并未增加心血管获益（主要终点为2年全因死亡或非致死性Q波心肌梗死的复合事件），两组出血风险（BARC 3~5级）也无差异。但是，替格瑞洛组呼吸困难和停药风险增加（图2）[6]。《柳叶刀》社评指出，该研究结果不支持改变当前实践，阿司匹林仍是二级预防的优选抗血小板治疗[7]。
图2. GLOBAL LEADERS研究：替格瑞洛增加呼吸困难和停药风险
除新研究外，既往开展过多项比较新型抗血小板药物与阿司匹林二级预防疗效和安全性的临床试验，如CAPRIE、SOCRATES研究等[2，8]，但阿司匹林疗效一直未被超越，其在二级预防中的基石地位不可撼动。
与对手PK，阿司匹林安全性相当
众多二级预防研究一致证实，阿司匹林具有良好的安全性和耐受性，与其他抗血小板治疗相比出血风险相似、甚至更低。CAPRIE研究显示，心脑血管病患者服用阿司匹林（325 mg/d）与氯吡格雷在任何出血和颅内出血方面的风险均相当[2]。随机对照研究表明，对于既往有溃疡史的再出血高危患者，阿司匹林联合质子泵抑制剂（PPI）的出血风险显著低于氯吡格雷（0.7% vs. 8.6%，P=0.001）[9]。DACAB研究显示，对行CABG术的冠心病患者，阿司匹林出血风险低于替格瑞洛（图3）[10]。
图3. DACAB研究：阿司匹林出血风险低于替格瑞洛
结语
据中国心血管病报告2017，目前心脑血管病现患人数约2.9亿，二级预防工作任重道远。选择合适的抗血小板药物，应兼顾疗效和安全性。阿司匹林何以能成为目前各大指南一致推荐的二级预防首选？相信各位看官心中已有了明确的答案。
参考文献：
1. J Am Heart Assoc. 2018 Oct 2; 7(19): e009856.
2. Lancet. 1996 Nov 16; 348(9038): 1329-1339.
3. N Engl J Med. 2012; 367: 817-825.
4. European Heart Journal (2018) 39 (Supplement)， 348.
5.http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4682/presentation/59739
6. Lancet. 2018 Sep 15; 392(10151): 940-949.
7. Lancet. 2018 Sep 15; 392(10151): 896-897.
8. N Engl J Med. 2016 Jul 7; 375(1): 35-43.
9. N Engl J Med. 2005; 352: 238-244.
10. JAMA. 2018 Apr 24; 319(16): 1677-1686.
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